2.2  Standardmethode zur Beurteilung der Wirksamkeit von Antazida

Die im Handel befindlichen Präparate unterscheiden sich beträchtlich hinsichtlich ihrer Neutralisationskapazität. Diese kann titrimetrisch bestimmt werden und ist eine für die Beurteilung der Wirksamkeit der Präparate entscheidende Größe. Bei der Bemessung der Dosierung geht man davon aus, dass die Sekretionsrate des Magens nach Stimulation durch ankommende Nahrung durchschnittlich 50 mmol HCl pro Stunde beträgt. Die zur Erhöhung des pH-Wertes auf 3,5 die notwendige Dosis ist der unterschiedlichen Neutralisationskapazität entsprechend sehr verschieden. Bei Überproduktion (Hypersekretion), bei der dagegen pro Std. etwa 150 mmol HCl produziert werden, müsste die Dosis, um das gleiche Ziel zu erreichen, bei jedem eingesetzten Medikament auf das Dreifache erhöht werden. Bei zahlreichen im Handel befindlichen Antazida-Präparaten reicht die empfohlene Dosierung hierfür, d. h. die Hypersekretion, nicht aus. Jedoch sind Antazida auch in kleineren Mengen, die nicht zu einer länger anhaltenden, deutlichen Anhebung des Magen-pH-Werts ausreichen, bei Ulkus- (Magengeschwür-) Patienten wirksam.

Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass die im Reagenzglas („in vitro“) ermittelte Neutralisationskapazität noch nicht unbedingt eine widerspruchsfreie Wirkungsvorhersage von Antazida möglich macht, weil sie beispielsweise die unterschiedlichen Pufferkapazitäten der einzelnen Antazida noch außer Betracht lässt.

2.3  Betrachtung der einzelnen Antazida und ihrer Wirkungen

Im folgenden werden verschiedene handelsübliche Antazida auf ihre Wirksamkeit sowie ihre Nebenwirkungen hin untersucht, und zwar zunächst die „traditionellen“ Mittel und dann die modernen auf Basis von Aluminium- / Magnesiumhydroxid.

2.3.1 Traditionelle Antazida
 

Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3):  Von dem früher viel gebrauchten Natriumhydrogencarbonat wird heute abgeraten, da bei der Neutralisation von Salzsäure durch Natriumhydrogencarbonat rasch große Mengen von Kohlendioxid freigesetzt werden, was unter anderem erhebliche, als unangenehm empfundene Blähungen verursachen  kann. Darüber hinaus kann das entstehende CO2 bei einem Magengeschwür zu einem Magenwanddurchbruch führen. Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:  NaHCO3 + HCl <==>  NaCl + H2O + CO2  Das Natriumhydrogencarbonat geht zwar im Magen schnell in Lösung über und senkt daher auch die Säurekonzentration rasch stark ab, aber die puffernde neutralisierende Wirkung ist auch nur von kurzer Dauer. Der ausgeprägte Anstieg des Magen-pH-Werts kann darüber hinaus zu einer ausgleichenden Gastrin-Ausschüttung, d. h. zu einer vermehrten Säureproduktion führen. Diese säureerhöhende Reaktion des Magens in Verbindung mit einem säuresenkenden Mittel bezeichnet man mit dem Fachausdruck „acid rebound“.

Bullrichsalz® enthält  Natriumhydrogencarbonat

Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:

CaCO₃+ 2HCl  <==> CaCl₂ + CO₂ + H₂O

Die säurepuffernde Wirkung von CaCO₃ setzt nach oraler Zufuhr langsam ein, hält aber längere Zeit an. Im Dünndarm entstehen Carbonate und Phosphate, deren Resorptionsquote ca. 10% beträgt.

Die wichtigste Nebenwirkung nach längerer Anwendung ist eine mögliche Hyperkalzämie (erhöhter Gehalt des Blutes an Calcium) sowie die Ablagerung von Kalksalzen in verschiedenen Geweben, vor allem der Niere. Ob Calciumionen eine reaktiv verstärkte Magensäuresekretion (acid rebound) auslösen, ist umstritten. Calciumcarbonat wirkt außerdem schwach obstipierend (verstopfend).

2.3.2 Moderne Antazida
 
Magnesiumhydroxid (Mg(OH)₂) ist in Wasser schlecht löslich und reagiert langsam mit Magen-Salzsäure, und zwar unter Bildung von Magnesiumchlorid. Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:

Mg(OH)₂ + 2HCl <==> MgCl₂ + 2H₂O <==>  Mg(OH)Cl + HCl + H₂O

Aus diesem und im Speisebrei vorhandenen Substanzen entstehen im Dünndarm Phosphate und Carbonate. Die neutralisierende Wirkung tritt rasch auf. Weniger als 10% der zugeführten Menge werden resorbiert. Der Organismus scheidet die aufgenommenen Magnesiumionen normalerweise aber auch schnell aus. Als Nebenwirkung tritt häufig Diarrhö (Durchfall) auf, da Magnesiumionen laxierend wirken.

Aluminiumhydroxid (Al(OH)₃) neutralisiert Salzsäure (unter Bildung von Aluminiumchlorid), außerdem bindet es sie auch teilweise adsorptiv. Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:

Al(OH)₃ + 3HCI <==> AlCl₃ + 3H₂O <==> Al(OH)Cl₂ + HCI + 2H₂O
 

 

Aluminiumhydroxid als Phosphatfänger:
Die phosphatbindenden Eigenschaften von Aluminiumhydroxid werden bei nierenkranken Patienten therapeutisch ausgenutzt. Und zwar werden nicht nur die mit der Nahrung zugeführten Phosphate, sondern auch die aus dem Blut in den Darm abgesonderten Phosphate durch das in Gegenwart der Magensäure gebildete Aluminiumchlorid in unlösliches AlPO₄ übergeführt. Dabei wird das Phosphat schwerlöslich und mit dem Stuhlgang ausgeschieden. Hierdurch gelingt es, bei Diabetes-Patienten die Dialysefrequenz herabzusetzen. Die Reaktionsgleichung für die Phosphatbindung lautet:

Na₂HPO₄ + NaH₂PO₄ + 2AlCl₃ <==> 2AlPO₄ + 3NaCl + 3HCl

Es bedarf bei langdauernder Anwendung der sorgfältigen Kontrolle der Patienten, die zur leichteren Erreichung des Therapieziels oft auch eine phosphatarme Diät erhalten. Das Therapieziel ist die Verhinderung der Ausbildung eines sog. sekundären Hyperparathyroidismus, das ist eine Überproduktion von Parathormon durch die Nebenschilddrüse. Die zu starke Senkung des Phosphatspiegels kann langfristig zu einer Osteomalazie (Knochenerweichung) infolge von Calcium- und Phosphatmangel führen.

Systemische Toxizität von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida:
Diese beiden Verbindungen sind schwer löslich, so dass die Resorption ihrer Alkali-Anteile als gering und als zu vernachlässigen angesehen wurde. Trotz der geringfügigen Resorption von nur rund 1% (bei Aluminiumhydroxid) können bei chronischer Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida dennoch nicht zu vernachlässigende Aluminiummengen in den Organismus gelangen. Bedrohlich wird die chronische Aluminium-Aufnahme, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz besteht.

Die akute Toxizität löslicher Aluminiumverbindungen ist gering: Die LD-50 von AlCl₃ bei der Ratte beträgt 420mg/kg (LD=Lethale Dosis; LD-50 = LD, bei der 50 % der Versuchstiere verenden). Der Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt.

Das über Aluminium Gesagte gilt auch für Magnesium. Die Resorption von Magnesium aus Magnesiumhydroxid haltigen Antazida kann bis zu 10 % betragen. Auch hier nimmt das Risiko dann erheblich bis zu Todesfällen zu, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz besteht.
 
Toxische Wirkung von Magnesium:
Der menschliche Körper des Erwachsenen enthält rund 100g Magnesium. Die Hälfte davon befindet sich im Knochen, rund 45% sind intrazellulär und nur 5% in der extrazellulären Flüssigkeit. Der Mensch nimmt mit der Nahrung täglich zwischen 40 und 80 mikromol Magnesium zu sich und ein Drittel davon wird resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren. Magnesium spielt bei einer großen Zahl von biochemischen Reaktionen eine wichtige Rolle. Bei Reaktionen, an denen Magnesium beteiligt ist, fällt die Ähnlichkeit mit der bei Calciumionen auf. Magnesium kann bei der intestinalen (zum Verdauungssystem gehörend) Resorption die Transporteinrichtung von Calcium mitbenutzen.

Auch am Zentralnervensystem gibt es enge Verbindungen zwischen der Wirkung von Magnesium- und Calciumionen. Der Abfall der Magnesium-Konzentration im Plasma bewirkt eine gesteigerte Erregbarkeit des Zentralnervensystem, die bis zu Krämpfen und psychotischen Krankheitszeichen führen kann.
 
Hohe Magnesium-Konzentrationen verursachen eine schlaffe Skelettmuskulatur bis hin zur Lähmung. Diese sogenannte Magnesium-Narkose trägt ihren Namen jedoch zu Unrecht, weil die Betroffenen bei vollem Bewusstsein sind. Die Lähmung der Skelettmuskulatur tritt bei Konzentration von >30 mmol pro Liter Plasma auf.
 
Am Herzen ähnelt die Wirkung der Magnesiumionen der von Calciumionen. Hohe Konzentrationen (20-30 mmol/Liter Plasma) verlängern die Überleitungszeit, und höhere Konzentrationen führen zu einem Herzstillstand in der Diastole (Druck bei Blutrückfluss; Gegenteil Systole).
 
Sucralfat - SO₃(A1₂(OH)₅
Sucralfat (Ulcogant^®), ist eine salzartige, wasserunlösliche Verbindung von Aluminiumhydroxid und Saccharosesulfat. Sie bildet auf der Oberfläche des Ulkus (Geschwür) Komplex-Verbindungen mit basischen Proteinen und verhindert dadurch den Angriff aggressiver Faktoren wie Salzsäure, Pepsin und Galle, und zwar vor allem an den ulcerierten Stellen der Schleimhaut. Daneben adsorbiert Sucralfat Pepsin und - allerdings bei niedrigen pH-Werten - auch Gallen-Säuren, der eine große Rolle in der Entstehung der Schleimhautentzündung des oberen Dünndarms zugeschrieben wird. Sucralfat hat auch schmerzlindernde Wirkung bei Geschwüren sowohl des Magens als auch des Zwölffingerdarms. In kontrollierten klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Abheilungsrate von Zwölffingerdarmgeschwüren dann beschleunigt ist, wenn Sucralfat jeweils 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen wird.

Wichtig ist, dass Sucralfat auf den leeren Magen eingenommen wird, damit es seine schleimhautschützenden Eigenschaften entfalten kann. Sucralfat wird deshalb in 4 Einzeldosen von je 1g jeweils 1 Stunde vor den Mahlzeiten verabreicht. Die Erhaltungstherapie wird mit täglich 2 Dosen von je 1g durchgeführt, wodurch die Rezidivfrequenz (Häufigkeit des Wiederauftretens nach Abheilung) eindeutig gesenkt werden konnte. Sucralfat zeichnet sich durch eine bemerkenswert geringe Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen aus. Neben unspezifischen Wirkungen wie Schwindel und Übelkeit steht nur die durch Aluminium verursachte geringfügige Obstipation (Häufigkeit nur ca. 1,4%)

2.4  Wechselwirkungen von Antazida mit anderen Pharmaka

Die gelartigen Al- und Mg-haltigen Antazida sind Adsorbentien (aufsaugende Substanzen), die mit vielen Pharmakai bei der oralen Anwendung Wechselwirkungen haben. Vielfach wird nur die Ausbildung des Maximums des Medikaments im Blut verzögert, oft aber auch die insgesamt resorbierte Menge erniedrigt. In der Regel soll deshalb zwischen der Einnahme der Antazida und der anderen Arzneistoffe eine Spanne von 2-3 Stunden liegen.

2.5  Sonstige unerwünschte Wirkungen von Antazida

Neben den bereits bei den einzelnen Medikationen typischerweise erwähnten Nebenwirkungen sind noch folgende weitere zu beschreiben.

2.5.1 Alkalose

Durch die Neutralisation der Magensäure verliert der Organismus im Sinne des angestrebten Säure-Basen-Gleichgewichts Säureäquivalente, was aber bei normaler  Nierenfunktion durch Ausscheidung von Bicarbonat bzw. Reabsorption von Protonen ausgeglichen werden kann. Hierfür ist jedoch Voraussetzung, dass das Antazidum nur im Magen wirkt und den Säure-Basen-Haushalt systemisch nicht belastet. Und dieses trifft nur für die Aluminiumhydroxidhaltigen Verbindungen zu, da diese zu nur rund 1% resorbiert werden. Bestandteile anderer Antazida werden in erheblich größerem Umfange in den Organismus aufgenommen und vermehren dementsprechend die Bicarbonat-Reserve, d.h. sie belasten den Säure-Base-Haushalt. Es ist offensichtlich, dass bei Gabe von Natriumhydrogencarbonat, das nahezu vollständig resorbiert werden kann, die Belastung des Organismus mit Alkali am größten ist. Mit anderen Worten heißt das, dass im Umfang der Resorption Metallanteile der Antazida die Alkalibelastung des Organismus erhöhen. Die Folge ist eine metabolische Alkalose (metabolisch = den Stoffwechsel betreffend) und folglich die Ausscheidung eines alkalischen Urins. Es hängt lediglich von der Leistungsfähigkeit von Lunge und Niere ab, in welchem Umfange der Organismus die Alkalibelastung kompensieren kann. Alkalisierung des Urins über lange Zeit begünstigt Steinbildung in Niere und Blase.

2.5.2  Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes

Antazida können in nicht unerheblichem Ausmaß Natriumionen enthalten. Dies ist z.T. eine Folge des pharmazeutischen Produktionsprozesses und geschmackskorrigierender Maßnahmen. Bei langdauernder hochdosierter Einnahme sind vor allen Dingen Patienten gefährdet, die an einem nicht erkannten und nicht behandelten Bluthochdruck leiden. Die Hersteller von Antazida geben in den USA deshalb den Natriumionen-Gehalt ihrer Präparate mit an. Der Literatur zufolge kann bei gleicher Dosis von Antazida der Natriumionen-Gehalt von 0,1 bis fast 10 mmol, d.h. um das Hundertfache, schwanken! Deshalb ist einer möglichen unkontrollierten Natriumionen-Zufuhr mit Antazida eine besondere Aufmerksamkeit zu schenken! Wegen der unkontrollierten und langdauernden Natriumionen-Einnahme ist Natriumbikarbonat unter ärztlichem Aspekt als Antazidum abzulehnen.

2.6  Weitere Gesichtspunkte zur Darreichung der Antazida

Da die Nahrung bereits selbst durch die Verdauung Säure abbaut, werden die Antazida zwischen den Mahlzeiten eingenommen. Es bewährt sich die Gabe einer ausreichenden Dosis jeweils 1 und 3 Stunden nach den Mahlzeiten sowie zur Nacht. Die Säurehemmung soll dabei nur bis zum Frühstück hinreichen, da tagsüber ein Teil der Magensäure (50 %) durch die Mahlzeiten verbraucht wird. Insgesamt wird das Antazidum also pro Tag in sieben Einzeldosen verabreicht, was die Zuverlässigkeit der Einnahme (Compliance) in Frage stellt. Auch aus diesem Grund werden Antazida zur Ulkustherapie nicht mehr verwandt.